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FDA批准双免Tremelimumab(曲美木单抗)联合度伐利尤单抗一线治疗晚期肝癌

来源: 2022-11-04 21:27:09

基于 HIMALAYA 研究成功,2022 年 10 月 21 日美国药品监督管理局(FDA)批准了 Tremelimumab(曲美木单抗)联合度伐利尤单抗用于治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的成年患者一线治疗。CD4帝国网站管理系统

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Tremelimumab(曲美木单抗)在FDA获批;图源:FDA官网CD4帝国网站管理系统

Tremelimumab(曲美木单抗)成为继伊匹木单抗后全球第二款上市的 CTLA-4 抑制剂,这也是「双免治疗」(PD-1/PD-L1 联合 CTLA-4)首次在晚期肝癌一线治疗实现突破。CD4帝国网站管理系统

HIMALAYA 研究是一项随机、开放标签、多中心研究,研究纳入既往未经全身治疗的 uHCC 患者。入组患者同时还要求患者 ECOG 评分 0 或 1,Child-Pugh A 级,同时没有门静脉血栓形成。CD4帝国网站管理系统

1324 名入组患者随机(1:1:1)分配至联合治疗组(曲美木单抗 300 mg,IV + 度伐利尤单抗 1500 mg,IV,D1 联合用药 → 度伐利尤单抗 1500 mg,IV,Q4W 维持治疗)或度伐利尤单抗组(度伐利尤单抗 1500 mg,IV,Q4W)或索拉非尼组(索拉非尼 400 mg,Po,Bid)进行治疗。CD4帝国网站管理系统

研究的主要终点总生存期(OS),次要终点包括由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期PFS)和总缓解率(ORR)等。CD4帝国网站管理系统

研究最终结果 OS 结果显示,联合治疗组相比索拉非尼组的 OS 有统计学意义的临床获益,中位 OS 为 16.4 VS. 13.8 个月 OS(HR = 0.78;95%CI,0.65-0.93;双侧 p = 0.0035)。CD4帝国网站管理系统

双免联合治疗组在远期 OS 展现出持久的获益,与索拉非尼组相比,2 年 OS 率对比为 40.5% VS. 32.6%,3 年 OS 率对比为 30.7% VS. 20.2%。此外,与索拉非尼组相比,单药度伐利尤单抗组也取得了良好的 OS 结果,中位 OS 为 16.56 VS. 13.8 个月 OS(HR = 0.86;95%CI,0.73-1.03)。CD4帝国网站管理系统

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图:HIMALAYA 研究的 OS 结果;参考文献 1CD4帝国网站管理系统

安全性方面,令人惊喜的是联合免疫治疗组严重肝毒性或出血风险并没有增加,当然也不排除门静脉血栓患者未入组的原因。CD4帝国网站管理系统

最终,联合免疫治疗组的患者中有 97.4% 经历过任何级别的毒性,而接受单药度伐利尤单抗组的患者为 88.9%,接受索拉非尼治疗的患者为 95.5%。三组之间分别有 50.5%、37.1% 和 52.4% 的患者报告了 3 级或 4 级毒性; 这些不良反应中,分别有 25.8%、12.9% 和 36.9% 的患者考虑为治疗相关的 3 级或 4 级毒性。CD4帝国网站管理系统

免疫联合治疗组最常见的不良反应(发生在 ≥ 20% 的患者中)是皮疹、腹泻、疲劳、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和腹痛。CD4帝国网站管理系统

41% 的患者出现严重不良反应,包括出血(6%)、腹泻(4%)、败血症(2.1%)、肺炎(2.1%)、皮疹(1.5%)、呕吐(1.3%)、急性肾损伤(1.3%)和贫血(1.3%)。CD4帝国网站管理系统

8% 患者发生致命的不良反应,包括死亡(1%)、颅内出血(0.5%)、心脏骤停(0.5%)、肺炎(0.5%)、肝衰竭(0.5%)和免疫介导的肝炎(0.5%)。CD4帝国网站管理系统

14% 的患者因严重不良反应而永久停止联合治疗方案。CD4帝国网站管理系统

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图:NCCN 2022.V3 肝癌临床诊疗指南-晚期肝癌一线推荐。CD4帝国网站管理系统

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HIMALAYA 研究成功消息传出很长时间,在今年 1 月 20 日举办的 2022 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(2022 ASCO-GI)上,HIMALAYA 研究数据也已正式公布,但最新 NCCN 肝癌诊疗指南尚未对此进行推荐。CD4帝国网站管理系统

我们知道因阿替利珠单抗 VS. 索拉非尼 IMbrave150 研究成功,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为 NCCN 晚期肝癌一线首选推荐,免疫 + 抗血管生成治疗也随之成为临床晚期肝癌一线治疗的主流推荐方案。CD4帝国网站管理系统

而随着 HIMALAYA 研究的结果在 NEJM 正式公布和适应症在 FDA 获批,相信双免联合治疗必将在未来更新的 NCCN 肝癌指南中晚期肝癌一线治疗获得一席重要推荐地位,但是否能挑战到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线首选地位,我们还需要拭目以待。CD4帝国网站管理系统

说到双免联合治疗,我们不得不提世界首个免疫检查点抑制剂-CTLA-4 抑制剂的老大哥也就是我们简称为「Y 药」的伊匹木单抗CD4帝国网站管理系统

伊匹木单抗联合纳武单抗(YO 联合)因在晚期肝癌二线开展 1/2 期 CheckMate 040 临床研究成功,2020 年 3 月在 FDA 加速获批其用于晚期肝癌的二线治疗。CD4帝国网站管理系统

2021 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI)公布了 CheckMate 040 长期随访结果公布,中位随访至少 44 个月时,高剂量伊匹木单抗双免联合组 A 获益最大(伊匹木单抗联合纳武单抗)的中位 OS 仍为 22.2 个月,高剂量纳武单抗免疫联合治疗组 B 组和 C 组的中位 OS 为 12.5 个月和 12.7 个月,三组的 36 个月 OS 率分别为 42%、26% 和 30%。CD4帝国网站管理系统

CheckMate 040 长期随访结果充分肯定了 CTLA-4 抑制剂在双免方案用于肝癌治疗的疗效和地位,另外 YO 免疫联合在肝癌新辅助研究也正在开展,相信未来免疫联合治疗在肝癌的全程治疗中,会有更加广阔的应用空间。CD4帝国网站管理系统

Tremelimumab(曲美木单抗)在国内也正在积极开展临床研究准备上市,其中晚期肝癌一线治疗的 II 期临床研究已经结束,III 期临床在今年已获准开展。CD4帝国网站管理系统

我国是肝癌发生率非常高的国家,全球一半肝癌患者在我国,也希望曲美木单抗能早日在国内上市进入医保,惠及国内肝癌患者。